תרופות שהושארו ברכב בקיץ

 

לאור מזג האוויר השורר בתקופה האחרונה, ובעקבות שאלות שצצות לעתים בנושא, נתאר בקצרה את המידע הקיים בנוגע ליציבותן של תרופות בכלל, ובתנאי חום, יובש ולחות גבוהים, בפרט.

פג התוקף של מרבית התרופות (שאינן דורשות קירור) נקבע בעיקר לפי מבחני יציבות שנערכים בטמפרטורת החדר (~ c°25-30) בתוספת אקסטרפולציות המבוססות על מבחנים בטמפרטורות מעט גבוהות יותר (עד c°40) וכן נתונים מסוימים על מצבים חריגים (stress tests). פג תוקף זה משקף סוג של "התחייבות" של החברה לכך שריכוז החומר הפעיל בתרופה לא יירד מ90% מהמוצהר על האריזה עד לתאריך הרשום, כאשר התרופה נשמרת בתנאי "טמפרטורת החדר". עם זאת, פג תוקף זה לא משקף בהכרח את תאריך התפוגה האמיתי, אלא רק את התחייבות היצרן. כך, למשל, מכתב בJAMA תיאר את תכולתן של מספר תרופות ישנות שנשמרו בבית מרקחת במשך 25-40 שנה, ומצא שברובן ריכוז החומר הפעיל התאים לדרישות הרגולטור היום.1 דיווח יותר שיטתי, מטעם משרד ההגנה בארה"ב, הציג את תוצאות פרויקט הארכת תוקף התרופות של הצבא האמריקאי (SLEP).2 בפרויקט זה נבדקו 122 תרופות שונות, והוארך התוקף של 88% מתוך 3,005 אצוות התרופות שנבדקו ביותר משנה (הארכה ממוצעתשל 66 חודשים, כאשר חלק מהתרופות הוצאו לפרישה בעודן בתוקף).

מנגד, פג תוקף הרשום עשוי בכל זאת להיות משמעותי ביחס ליעילות של חלק מהתרופות. כך, לדוגמא, עבודה מניגריה תיארה ירידה באפקטיביות הבקטריוסטטית של אנטיביוטיקות מספר שנים לאחר פג התוקף הרשום, ובעקבות כך ציינה שהשימוש הנרחב בתרופות פגות תוקף במדינות עולם שלישי עלול לגרום לכישלון טיפולי ואף לעודד התפתחות עמידויות.3 בנוסף, למרות שהדאגה העיקרית הינה מפני אובדן יעילות התרופה, הייתה בעבר שרשרת של דיווחים על פגיעה כלייתית לאחר שימוש בטטרציקלין פג תוקף, שיוחסה להיווצרות מטבולית טוקסי.4,5,6 בשורה התחתונה, פג התוקף ה"אמיתי" של כל תרופה אינו ידוע ולעתים ארוך באופן ניכר מפג התוקף הרשמי, אך במצב העניינים הקים, נראה שאין מנוס מהחלפת מלאי התרופות בכפוף לתאריך פג תוקף הרשמי.

גם הנתונים בנוגע ליציבותן של תרופות בתנאי אחסון חריגים מוגבלים מאוד. קשה לצפות את ההשפעה של טמפרטורות קיצוניות על יציבותן של התרופות, שכן נתוני הבדיקות של יצרני התרופות ביחס לתנאי קיצון אינם זמינים בדרך כלל, ולפי משוואת ארניוס הטמפרטורה משפיעה באופן אקספוננציאלי על הקצב של ריאקציות כימיות כדוגמת הדגרדציה של תרופות. בנוסף, תנאי מזג אוויר קיצוניים עשויים להשפיע על היעילות והבטיחות של תרופות בדרכים רבות נוספות:

- אבדן מים מתוך פורמולציות נוזליות יכול לגרום לעליה בריכוז החומר הפעיל, או לחילופין, לשקיעתו; וכן להתייבשות או להפרדת הפאזה המימית והשומנית של קרמים ומשחות.

- אובדן של חומר פעיל נדיף מפורמלציות נוזליות.

- תוספת לחות לפורמולציות בטבליות עשויה לקדם תהליכי הידרוליזה של החומר הפעיל.

- הגברת הסיכון לזיהומים מיקרוביאליים של פורמולציות נוזליות וחצי-מוצקות.         

בנוסף, חשוב לציין שבנוגע לתרופות ביולוגיות, שינויים בתנאי האחסון יכולים בקלות רבה לפגוע ביעילות של התרופה בשל שינוי בלתי הפיך של מבנה החלבון, וכן שקיימת אף אפשרות תיאוריטית להשראת אימונוגניות בעקבות אגרגציה של חלבונים או בעקבות זליגה של חומר האריזה לתוך התרופה.

הנתונים על יציבות התרופות במצבי קיצון בפועל כאמור מוגבלים. קיימת ספרות המתעדת חריגה מתנאי אחסון בניידות טיפול נמרץ ובתנאי שדה טרופיים.7,8 השפעת תנאים אלו תוארה ביחס למספר מצומצם של תרופות, בחלק מהמקרים ההשפעה כנראה זניחה, אך דווחה גם השפעה ניכרת על ריכוז החומר הפעיל של מספר תרופות שנשמרו בתנאים טרופיים למשך מספר חודשים (פוסיד, פניצילין, רספירים, אמפיצילין ועוד).8

השארה של תרופות בימים אלו ברכב בשמש, כרוכה ככל הנראה בטמפרטורות גבוהות יותר מהמתואר בספרות מסוג זה. כאשר טמפרטורת הסביבה עומדת על c°36, הטמפרטורה של חלל רכב שהושאר סגור בשמש יכולה להגיע לכדי c°67 תוך זמן קצר, והטמפרטורה של משטחים כהים ברכב יכולה להגיע אף לכדי c°93.9 בשל הנתונים המוגבלים, קשה להעריך את ההשפעה של השארת תרופות במשך זמן רב ברכב בתנאים אלו על יעילותן בטווח הקצר והארוך. בשל כך לא ניתן להמליץ על שימוש בתרופות שנשמרו באופן זה זמן רב. לצד זאת, ניתן לעתים קרובות לקבל מידע שמאפשר שימוש פרטני בתרופה (לפחות בטווח הקצר) על ידי פניה ליצרן, אשר מחזיק בדרך כלל בנתונים מסוימים על השפעת טמפרטורת קיצון על יציבות התרופה.

בנוסף, גם בנושא זה יש חשיבות להקשר הקליני, ולהערכת תועלת/סיכון פרטנית. דגש זה הומחש במקרה שדווח בארה"ב, שם בעת אירוע אנפילקסיס של נער, שירות 911 הנחה את אימו שלא להשתמש במזרק אפיפן פג תוקף.10 למעשה, הספרות הקיימת מצביעה על סיכוי לא מבוטל לכך שגם מזרק פג תוקף יכול היה להועיל.11

 

1.        Cantrell L, Suchard JR, Wu A, Gerona RR. Stability of active ingredients in long-expired prescription medications. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687. doi:10.1001/archinternmed.2012.4501.

2.        Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, et al. Stability profiles of drug products extended beyond labeled expiration dates. J Pharm Sci. 2006;95(7):1549-1560. doi:10.1002/jps.20636.

3.        Ogunshe A, Adinmonyema P. Evaluation of bacteriostatic potency of expired oral paediatric antibiotics and implications on infant health. Pan Afr Med J. 2014;19:378. doi:10.11604/pamj.2014.19.378.2156.

4.        FRIMPTER GW, TIMPANELLI AE, EISENMENGER WJ STEIN HS, EHRLICH LI. Reversible “Faconi syndrome” caused by degraded tetracycline. JAMA. 1963;184:111-113.

5.        ZIMMERMAN MJ, WERTHER JL. RENAL GLYCOSURIA, ACIDOSIS AND DEHYDRATION FOLLOWING ADMINISTRATION OF OUTDATED TETRACYCLINE. J Mt Sinai Hosp N Y. 31:38-42.

6.        CLEVELAND WW, ADAMS WC, MANN JB, NYHAN WL. ACQUIRED FANCONI SYNDROME FOLLOWING DEGRADED TETRACYCLINE. J Pediatr. 1965;66:333-342.

7.        Brown LH, Krumperman K, Fullagar CJ. Out-of-hospital medication storage temperatures: a review of the literature and directions for the future. Prehosp Emerg Care. 8(2):200-206.

8.        Ballereau F, Prazuck T, Schrive I, et al. Stability of essential drugs in the field: results of a study conducted over a two-year period in Burkina Faso. Am J Trop Med Hyg. 1997;57(1):31-36.

9.        Ferrara P, Vena F, Caporale O, et al. Children left unattended in parked vehicles: a focus on recent italian cases and a review of literature. Ital J Pediatr. 2013;39:71. doi:10.1186/1824-7288-39-71.

10.      College Freshman With Peanut Allergy Dies After Eating a Cookie - ABC News. http://abcnews.go.com/Health/Allergies/college-freshman-peanut-allergy-dies-eating-cookie/story?id=18723777. Accessed August 17, 2015.

11.      Simons FE, Gu X, Simons KJ. Outdated EpiPen and EpiPen Jr autoinjectors: past their prime? J Allergy Clin Immunol. 2000;105(5):1025-1030. doi:10.1067/mai.2000.106042.